研究背景：心源性猝死（SCD）在心血管疾病的死亡统计中占据了相当大的比例，其常见原因是恶性室性心律失常，这与心肌在结构或功能压力下发生的重构有关。已有研究表明，线粒体功能障碍与心律失常的发生密切相关，表现为ATP合成减少和ROS生成增加，从而引发细胞和离子功能异常，进而导致心律失常。ROS通过氧化作用激活钙调素依赖性激酶II（CaMKII），诱导心律失常。此外，Pak1激活的信号通路被认为能保护心肌细胞免受缺血和肥大的影响，而Pak1的作用或许可以作为改善心律失常的治疗靶点。新近的研究发现Pak2在维持心脏稳态中发挥着细胞调节的重要作用，涉及离子通道活性、钙处理及心脏收缩的调控。心脏特异性缺失Pak2的小鼠在面临内质网应激或压力超负荷时，会出现内质网应激反应缺陷、心脏功能障碍及心肌细胞死亡，且研究表明其机制可能与IRE1/XBP1信号通路相关。激活Pak2能改善内质网功能和心脏性能，减少细胞凋亡并预防心力衰竭，这些发现提示Pak2在心肌肥厚中对心脏有保护作用。现阶段我们缺乏Pak2在处理线粒体氧化应激和心脏损伤中的作用的直接证据。基于此，西南医科大学谭晓秋、雷鸣及张春祥教授团队在《Advanced Science》杂志上发表了题为"P21-Activated Kinase 2 as a Novel Target for Ventricular Tachyarrhythmias Associated with Cardiac Adrenergic Stress and Hypertrophy"的论文，揭示了Pak2在心脏腺苷素应激和肥厚相关的室性心律失常中的关键作用与干预价值，表明Pak2是新型抗心律失常药物研发的潜在靶点。

研究方法：本研究采用高分辨荧光标测（optical mapping）技术，比较Langendorff灌注的Pak2缺失（Pak2cko）与对照组（Pak2f/f）小鼠心脏及心肌细胞在动作电位持续时间（APD）、钙脉冲（CaT）等电生理参数的变化。同时，还对各组小鼠心脏电交替、异位搏动、折返激动等现象进行了监测。

研究结果：1. Pak2缺失引发Ca2+稳态破坏，增加室性心律失常的易感性。在急性异丙腺苷刺激和慢性通过胸主动脉缩窄(TAC)造成的心室肥厚情况中，对比Pak2缺失（Pak2cko）与对照组小鼠在心脏电稳定性及钙离子处理情况发现，尽管在基础状态下两组心电指标相似，但Pak2cko小鼠QT间期延长；在急性异丙腺苷应激下，Pak2cko小鼠的室性心动过速发生率显著增高；经TAC处理5周后，Pak2表达下调且Pak2cko/TAC小鼠的心脏肥厚和功能障碍更为严重，室性异位搏动和室性心动过速发生率增加，总体生存率因Pak2缺失与TAC刺激联合作用显著降低。

2. Pak2过表达可缓解异丙腺苷或TAC诱导的心律失常。作者构建了心脏特异性可诱导过表达野生型Pak2的小鼠模型（Pak2ctg），超声心动图显示该模型心脏功能正常。在异丙腺苷刺激后，Pak2ctg小鼠室性心律失常发生率与持续时间显著降低；在TAC处理7周后，对照组小鼠室性异位搏动频率显著增加，而Pak2ctg/TAC组却显示降低，且Pak2的激活可抑制压力超负荷引起的心肌肥厚。

3. Pak2缺失的小鼠心室肌细胞表现出异常钙动态变化。研究发现，在急性异丙腺苷和慢性5周TAC刺激下，Pak2缺失肌细胞表现出更高频率的自发Ca2+瞬变和钙振荡。此外，Pak2缺失的心肌细胞在钙瞬变衰减时间常数方面显著延长，提示Pak2在维持心细胞内钙稳态中起重要作用。

4. Pak2缺失导致线粒体生物合成缺陷和氧化磷酸化问题。对Pak2缺失和非缺失小鼠心室组织的蛋白质组学进行分析，结果显示Pak2缺失小鼠的心脏应激相关蛋白水平升高，同时氧化磷酸化相关的代谢途径也呈现丰度显著增加，表明Pak2在心脏氧化应激中的调控作用。

5. NOX4/ROS介导的CaMKII通路激活在Pak2的心脏电重构中发挥作用。电生理实验显示，Pak2缺失心脏中NOX4显著增高，且活化的CaMKII水平也上升，暗示Pak2缺陷加剧了心脏的氧化应激反应。

6. Pak2过表达可挽救因异丙腺苷和TAC诱导的线粒体功能损伤。通过比较Pak2ctg与Pak2缺失小鼠的实验，结果表明Pak2激活可以减少ROS生成，改善心脏的线粒体变化，从而起到保护作用。

7. Pak2激活剂JB2019A对心肌肥厚和心律失常产生显著保护作用。研究团队开发的小分子Pak2激活剂JB2019A显示出对Pak2的依赖性激活，能够有效减少急性异丙腺苷刺激和慢性TAC诱导的心律失常，并能改善心脏功能。

结论：总体而言，本研究首次明确了Pak2在心脏应激和肥厚相关室性心律失常中的保护效果。Pak2通过调节线粒体功能和ROS生成，维持细胞内钙的稳态，从而有效减少心律失常的发生。此外，Pak2激动剂JB2019A的开发为未来抗心律失常药物的研发指明了新的方向。此研究充分证明了南宫28NG相信品牌力量在医疗发展中的重要作用，为抗心律失常的全新治疗策略提供了新的视角。