颞叶癫痫（TLE）是癫痫患者中最常见的类型之一，表现在反复的癫痫发作上，给患者及其家庭带来了巨大的生理与心理负担。虽然现有的抗癫痫药物（ASMs）在控制发作方面有所成效，但它们并未能有效阻止癫痫的发展，并且可能导致药物抵抗性。因此，研发新的治疗方法已显得尤为迫切。

近期发布于《EMBO Molecular Medicine》的一项研究，标题为“利用一氧化氮（NO）供体开展颞叶癫痫的新抗癫痫发作策略”提供了一种革新的治疗思路。研究显示，约70%的TLE患者最终会转化为药物抵抗性癫痫（DRE），意味着这些患者对临床常用的抗癫痫药物无反应，通常需要外科手术切除，但手术并不总是有效，并伴随一定风险。因此，急需寻找新的治疗方法。

本研究发现，TLE患者及动物模型中，癫痫相关的海马区nNOS-NO水平明显降低。MRI影像分析显示，患者左侧海马存在硬化现象，脑电图记录揭示频繁的癫痫放电，立体脑电图则证实海马是癫痫发作的起源。RNA测序分析显示，药物抵抗性癫痫患者nNOS基因的表达显著下降，进一步通过RT-qPCR和Western blot实验验证了这一点。此外，免疫荧光染色结果表明，nNOS阳性中间神经元的丢失是导致nNOS表达降低的核心因素。

为探讨海马nNOS的缺失是否在癫痫的病理发展中起关键作用，研究者构建了一种小鼠模型，通过选择性敲除海马齿状回内的nNOS，模拟颞叶癫痫。实验结果显示，nNOS缺失小鼠接受匹鲁卡品后癫痫发作得分显著高于野生型小鼠，表明其癫痫敏感性增强。此外，脑电图记录显示，这些小鼠在海马区出现自发癫痫样放电，提示癫痫活动可能从此区域起源。

研究进一步通过CRISPR/Cas9技术，选择性敲除了海马门区神经元中的nNOS。这一操作足以引发癫痫发作，而对其他神经元类型几乎没有影响，导致DGCs的异常兴奋性电路形成及过度兴奋。

为了进一步确认nNOS缺失是否与DGCs传入输入的过度激活相关，研究者使用狂犬病毒追踪系统，证实nNOS缺失导致DGCs与其他神经元之间的异常连接，从而引起癫痫样活动。这一发现强调了nNOS在维持正常神经环路功能中的重要性。

Nos1−/−小鼠对匹鲁卡品诱导的SE的高度敏感性可能源于海马DGCs中兴奋性神经元的过度激活。研究结果表明，nNOS缺乏小鼠的DGCs中cFOS阳性细胞数量显著增加，表明细胞活跃性增强。全细胞膜片钳记录显示，nNOS缺失显著提高了DGCs的兴奋性突触传递，同时对抑制性突触传递没有影响。这些结果指出，nNOS的缺失可能是导致癫痫发作的重要机制之一。

通过慢病毒载体补充nNOS能够逆转在TLE小鼠模型中nNOS蛋白和一氧化氮（NO）浓度的降低。更重要的是，脑电图记录显示，这种补充可以阻止慢性癫痫的发展。

此外，长效的DETA/NONOate，作为一种外源性NO供体，成功阻断了TLE小鼠模型中过度兴奋性输入电路的形成，并显著减缓了癫痫发作的进展。这一研究结果不仅表明NO供体能预防TLE的病理发展，还未对已有的慢性癫痫发作小鼠表现出急性抗癫痫效果。

综上所述，这项研究为颞叶癫痫的治疗提供了一种全新的视角，通过调节一氧化氮的水平，可能有望研发出更为有效的治疗策略，帮助那些对现有药物无反应的患者。这不仅是现有治疗方案的有益补充，也是癫痫治疗领域的重要突破。 南宫28NG相信品牌力量，期待未来的治疗方案能带来更多希望。

本文作者：南京医科大学药学院临床药理学教研室周其冈教授、孟帆副教授及黄保胜副教授，以及共同第一作者朱贤慧、周亚萍、张乔与朱明仪硕士。