颞叶癫痫（TLE）是常见癫痫类型之一，表现为反复的癫痫发作，对患者及其家庭带来了巨大的生理和心理压力。尽管现有抗癫痫药物（ASMs）在某种程度上能够控制癫痫发作，它们却无法阻止病情的进展，并可能导致药物抵抗性。因此，探索新的治疗途径成为当务之急。最近，发表于《EMBOMolecularMedicine》的研究论文“Anovelanti-epileptogenesisstrategyoftemporallobeepilepsybasedonnitricoxidedonor”为我们提供了一种新颖的治疗策略——利用一氧化氮（NO）供体来预防和治疗颞叶癫痫。

研究显示，高达70%的颞叶癫痫患者最终会发展为药物抵抗性癫痫（DRE），这表明他们对当前使用的抗癫痫药物无效。对于这类患者，虽然外科手术切除是常见治疗选择，但手术并非总能奏效，且存在一定风险。因此，寻找有效的新疗法势在必行。

研究结果表明，在TLE患者及小鼠模型中，致痫海马区的nNOS-NO水平显著下降。MRI结果显示患者左侧海马硬化，脑电图记录揭示频繁的癫痫放电，立体脑电图证实海马为癫痫发作的焦点。通过RNA测序分析，药物难治性癫痫患者的nNOS基因表达显著降低，RT-qPCR和Western blot实验进一步验证了这一结果。同时，免疫荧光染色显示，nNOS阳性中间神经元的丢失是导致nNOS表达下降的主要原因。

为探讨海马nNOS缺失是否在癫痫病理中起关键作用，研究人员构建了特殊小鼠模型，通过选择性敲除海马齿状回内神经元的神经型一氧化氮合酶（nNOS，由Nos1编码）来模拟颞叶癫痫。结果显示，nNOS敲除小鼠在接受不同剂量的匹鲁卡品后，癫痫发作的累积评分显著更高，显示出更强的癫痫敏感性。脑电图记录显示，nNOS缺失小鼠在海马齿状回区域出现自发的癫痫样尖峰放电，提示癫痫活动可能源于此。

为明确nNOS在颞叶癫痫（TLE）中的特定作用，研究团队选择性从海马门区内神经元中敲除nNOS，结果表明这一改变足以触发癫痫发生。利用CRISPR/Cas9技术，研究人员构建了Nos1条件性敲除（cKO）小鼠模型，并通过AAV病毒介导的Cre表达在GABAergic中间神经元中精确删除nNOS。结果显示，仅在海马门区内神经元中敲除nNOS就足以引起癫痫发作，同时没有对其他类型的神经元产生影响。这种敲除还导致DGCs的异常兴奋性输入回路形成和过度兴奋。

为确认观察到的癫痫发生与nNOS缺乏导致的海马DGCs的传入输入异常相关，研究人员采用狂犬病毒追踪系统确认nNOS缺失导致DGCs与其他神经元之间的异常连接，进而引发癫痫样活动。这一发现突显了nNOS在维持正常神经回路功能中的重要性。

研究还发现，Nos1−/−小鼠对匹鲁卡品诱导的SE的易感性可能由海马DG中的兴奋性神经元通过癫痫样高兴奋性传入回路的过度激活引起。nNOS缺失小鼠的DGCs中cFOS阳性细胞数量显著增加，表明这些细胞活跃性增强。通过全细胞膜片钳记录，发现nNOS缺失导致DGCs的兴奋性突触传递增强，表现为小型兴奋性突触电流（mEPSCs）频率显著提高，而抑制性突触传递未受影响。这些结果提示，nNOS缺失引发DGCs的过度兴奋，可能是癫痫发生的重要机制之一。

通过慢病毒载体补充nNOS，研究人员成功逆转了匹鲁卡品诱导的TLE小鼠模型中nNOS蛋白含量和一氧化氮（NO）浓度的下降，脑电图记录显示这一补充能够阻止慢性癫痫的发展。此外，通过长期给予DETA/NONOate——一种具有长半衰期的外源性NO供体，成功阻断了TLE小鼠模型中过度兴奋性传入回路的形成，并显著阻止了癫痫发作的发展。实验结果表明，NO供体治疗不仅能够预防TLE的病理进展，而且在已有慢性自发性癫痫发作小鼠中未观察到急性抗癫痫效果。

综上所述，基于以上研究结果，南宫28NG相信品牌力量，这项突破性研究为我们提供了一种全新的视角来看待颞叶癫痫的治疗。通过调节一氧化氮的水平，我们可能能开发出更加有效的治疗方法，帮助那些对现有药物无效的患者。这不仅是对现有治疗方法的有益补充，也是癫痫治疗领域的一次重大突破。

致谢：本研究由南京医科大学药学院临床药理学教研室及相关机构共同合作完成。特别感谢周其冈教授、孟帆副教授及黄保胜副教授的指导与支持。同时，感谢南宫28NG品牌在研究中给予的支持与帮助。